嘉宾专栏|2021年11月8日

植入式药物传递使药物治疗现代化的机遇

作者:Rukayat Adedeji,B.Pharm。

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治疗方案导致治疗失败的原因有很多,其中大多数是由于药物特异性因素甚至个体内的特质而无法控制的。然而,大多数医生发现这一问题相当令人沮丧,因为这往往是由于患者缺乏依从性而造成的,而不考虑疾病的种类或严重程度。

发现口腔药物递送系统与不合规多相关,这就是为什么药物治疗开发商正在努力开发可接受的格式以促进遵守性的原因。替代剂型,如静脉注射和透皮斑块,是已经实施的一些方法,以使药物管理局更方便患者和卫生从业者。

不幸的是,口服途径和这些其他常规给药方法的问题不仅仅是一个简单的不合规问题,还涉及到所选给药途径的药物适用性。药物会遇到诸如首过代谢、口服给药时在胃和肠内降解或这种途径可能具有不理想的物理化学性质等问题。1.虽然静脉注射和经皮途径可能解决大多数问题,但它们也有其缺点。静脉途径被认为是相对侵入性的,这可能会导致一些患者产生恐惧反应,给药需要专业技术人员的服务,这使得静脉途径比口服途径更不方便。经皮途径可能解决这些问题,但只有少数药物化合物具有通过皮肤外部屏障所需的特殊性质。

这导致药物配方师和剂型设计者不断设计新的和改进的给药方式。一个有希望的替代方案是植入式药物传递系统,它允许靶向和局部药物传递以达到最佳的治疗效果。植入式给药系统巩固了药物和给药系统发展的目标,即以尽可能低的剂量获得最佳的治疗效果,同时将副作用降到最低。本文旨在叙述植入式药物传递系统的临床意义,以及药物治疗开发人员在满足全球健康需求方面可以利用的机会。

为什么使用植入式给药系统?

植入式药物输送系统是一种特殊的剂型,由药物包装在生物相容性材料(通常为聚合物或金属)内制成,设计用于在较长时间内以受控速率释放药物。1.插入设备的过程需要熟练的专业人员,而且相对具有侵略性,这可能被认为是该系统的一个缺点;然而,其他众多的好处将得到超越这一点。首先,在植入后,它不需要患者频繁有意识的努力来持续将药物输送到身体,从而确保依从性。对于非可生物降解的种植体,种植体提供长达几个月到几年的药物递送时间,或者对于可生物降解的种植体,种植体被人体吸收/排泄。1.此外,许多现有的和新的药物分子的口服给药性能不理想,可以使用该系统进行配制,因为它可以帮助将药物输送到作用部位。这使得较低浓度的药物能够达到预期效果,从而将副作用降至最低。另一个好处是,如果出现严重且可能致命的不良反应,治疗可以很容易地终止,这与口服和肠外途径不同,在口服和肠外途径中,药物一旦到达全身循环,通常是不可逆的。

出于这些原因,临床医生倾向于植入药物,特别是在特殊情况下,如需要长期治疗或治疗的性质使依从性非常困难。因此,药物治疗开发人员必须准备好利用这一机会,在需求量最大的领域,如肿瘤学、妇女健康、传染病、中枢神经系统疾病和许多其他领域,开发现有和新药物的植入形式。

治疗应用和机会

由于某些条件和治疗方案的特殊需要,植入式药物系统不可或缺。这些系统目前的治疗用途和潜在的临床应用综述如下。

妇女健康

当涉及到改善和维持妇女的健康时,植入式药物传递系统可能会找到最多的应用。特别是,该系统已被广泛用于避孕,因为它提供了许多优势。

激素释放皮下植入物是一种方便、可逆、安全的避孕方式,其效果与宫内节育器和绝育术等其他长效和永久性方法相当。自从第一种可植入避孕药Norplant问世以来,已经取得了许多进展,例如减少了避孕棒的数量和改变了使用的激素药物的类型。Norplant由六根避孕棒组成,每根避孕棒含有36毫克左炔诺孕酮。2.这就产生了第二代可植入激素避孕药,Implanon和Nexplanon,一种68毫克的etonogestrel棒。这使得插入和拆卸比六杆Norplant更容易。此外,在Nexplanon中加入不透光剂硫酸钡,使插入和取出棒更容易定位,消除了Implanon遇到的“不插入”或“深插入”问题,使这种计划生育方法更有吸引力。3.

许多妇女向医生咨询最佳避孕方法,这些专业人员将教育她们各种可用方法,以找到适合她们特殊情况的方法。对于一些生活繁忙的女性来说,每天花时间服用口服避孕药可能不是最佳选择。在这种情况下,临床医生通常建议进行植入式分娩,因为植入式分娩具有长效作用,且年妊娠率低于1%。2.

尽管长期植入激素是更具成本效益的,但植入物的高前期成本是其摄取的关键障碍。这是制造商可以努力使植入物更实惠的一个方面,因为它很容易在许多女性中首选计划生育方法,特别是那些倾向于忘记服药的人。

有人提到激素植入物会影响子宫内膜异位症、经前综合症、痛经、痤疮和多毛症,但该植入物尚未获得FDA批准用于避孕以外的用途。2.开发生物可降解的避孕植入物是一个值得关注的好领域,因为许多女性觉得移除耗尽的植入物的过程很麻烦。

此外,激素避孕药只能保护妇女避免意外怀孕,而不能防止性传播感染(sti)。

药物开发创新的机遇:除了可生物降解的避孕植入物外,能够同时释放药物激素和杀微生物剂的植入物可能是预防艾滋病毒、生殖器疱疹等性传播感染的一种有希望的方法。

癌症治疗

癌症及其相关并发症可以说是我们这个时代最具破坏性的健康问题,影响着全世界数百万人。这种疾病的侵袭性需要一种同样具有破坏性的治疗方式,在癌细胞完全接管人体正常细胞之前杀死癌细胞。目前大多数化疗药物都可用于全身给药,以最高耐受剂量给药,这对癌细胞和正常组织都是非常有毒的。这会影响多个器官,导致广泛的严重副作用,如中性粒细胞减少症、神经病、心肌病,甚至可能比癌症更快地破坏正常细胞。

此外,化疗药物的全身给药在将治疗浓度的药物输送到靶部位或维持肿瘤内的稳定浓度方面效率不高,从而进一步降低疗效。为了提高癌症的治疗效果,化疗需要更有针对性的方法,目前正在研究各种局部给药方法,其中植入式药物给药装置,特别是聚合物,正受到重视。

许多基于聚合物的配方在临床前研究中被证明是有希望的,但它们尚未进入市场,因为从临床前研究中获得的结果在临床开发中没有令人满意的转化。4.紫杉醇局部给药的紫杉醇就是一个例子,它在临床前试验中显示出巨大的潜力,但由于聚合物的生物不相容性,临床试验失败,在本例中,聚合物是聚磷酸酯微球。4.

在临床阶段,制剂可能失败的其他原因有其他一些原因,包括与生物降解性,免疫原性,稳定性和纯度有关的担忧。

由于这些制剂在临床前已显示出巨大的前景,药物治疗开发人员可以进一步研究它们,使其进入临床开发,因为还有许多潜力有待发掘。

少数配方使其成为临床检测,包括食管癌的癌胶(紫杉醇),脑癌的脑癌和Zoladex(Goserelin)和vantas(Histrelin)的前列腺癌。尽管如此,这些配方尚未得到广泛的临床用途,因为包括在药物分布中缺乏准确控制,无法达到转移性位点以及在植入过程中准确放置的困难。

药物开发创新的机遇:解决植入过程中药物分配缺乏精确控制,无法到达转移部位,难以准确放置等问题。

眼病

不同的眼部状况是另一个治疗领域,植入式药物输送装置将大大受益。大多数损害视力的常见疾病,如糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、视网膜炎、青光眼和葡萄膜炎,通常起源于眼后段。由于眼部环境存在解剖和生理障碍,药物输送到眼睛,尤其是后段,是一个相当具有挑战性的问题。5.为了成功地治疗眼部疾病,药物的治疗剂量必须成功地输送到作用部位(后段)并在作用期间保持,这在普通药物输送系统中通常是不可能的。局部使用眼药水或眼药膏或全身使用口服药物效率极低,通常需要更高浓度的药物才能达到预期效果,从而增加副作用的可能性和严重性。5.

植入式药物输送装置可以克服大多数这些挑战,它们已经被开发用于多种情况,例如用于开角型青光眼的Ocusert,用于非感染性葡萄膜炎的Retisert,以及用于艾滋病患者巨细胞病毒视网膜炎的Vitrasert。5.

药物开发创新的机遇:该系统在眼部药物传递中的作用无可争议,但它还远远不够完美,因为这一应用面临着诸多挑战,包括可能的剂量倾倒,突发释放和快速消除低分子量药物。

其他治疗应用

植入式给药系统在其他临床领域显示出很大的潜力,如疼痛管理、传染病和中枢神经系统疾病。1.

精神病患者(如精神分裂症)和传染病(如肺结核)的药物治疗依从性很低,因为药物的严重副作用和治疗时间长,常常导致治疗失败和产生耐药性。开发这些药物的植入形式将是提高依从性和确保治疗完成的理想选择。利培酮、异烟肼和吡嗪酰胺是使用该系统配制的药物示例。1.

慢性疼痛的管理是另一个需要考虑的领域,因为使用强效止痛药与成瘾的高风险相关。需要持续使用药物的疼痛可以通过植入物解决,这些药物可以以合适的剂量和给药频率方便地给药。这里开发的著名植入物的例子包括用于间质性膀胱炎或膀胱疼痛综合征的含有利多卡因的LiRiS和用于阿片类药物滥用的普罗布平(丁丙诺啡)。1.还为慢性神经性疼痛开发了氢磷植入物。

药物开发创新的机遇:植入式给药系统的应用潜力是无限的,其中许多尚未得到充分的探索。目前药物治疗不令人满意或与不配合性高度相关的临床条件将从这些系统中获益最多,因为新药物分子由于不利的特性而不适合口服制剂。

参考

  1. Stewart,S. A.,Domínguez-Robles,J.,Donnelly,R. F.,&Larrañeta,E。(2018)。可植入聚合物药物递送装置:分类,制造,材料和临床应用。聚合物,10(12),1379。
  2. Rademacher,K.H.,Vahdat,H.L.,Dorflinger,L.,Owen,D.H.,和Steiner,M.J.(2014)。全球推出低成本避孕植入物。《生殖健康的关键问题》(第285-306页)。斯普林格,多德雷赫特。
  3. Palomba,S.,Falbo,A.,Di Cello,A.,Materazzo,C.,&Zullo,F。(2012)。Nexplanon:用于长期避孕的新植入物。全面的描述性审查。妇科内分泌,28(9),710-721。
  4. De Souza, R., Zahedi, P., Allen, C. J., & Piquette-Miller, M.(2010)。用于局部肿瘤化疗的聚合物给药系统。药物递送,17(6),365-375。
  5. Waite,D.,Wang,Y.,Jones,D.,Stitt,A.,和Raj Singh,T.R.(2017)。眼周后路给药:挑战与机遇。治疗性分娩,8(8),685-699。

关于作者:

Rukayat Adedeji, b.p arm,是一名药剂师和制药、医疗和生物技术行业的作家。她撰写了制药/生物技术和相关科学领域的现有技术和新进展。可以通过电子邮件联系她ra@rukayatadedeji.com你可以通过电话和她联系LinkedIn. 参观阿德德吉的官方网站了解更多信息。